Il potenziale dei probiotici nella cura del disturbo depressivo maggiore

Il potenziale dei probiotici nella cura del disturbo depressivo maggiore

COSA SONO I PROBIOTICI

La parola “probiotico” è un ibrido etimologico della parola latina “pro” e della parola greca “bios”, che può essere tradotto in “per la vita”.

Nel 1905 lo scienziato russo Elie Metchnikoff fu il primo a dedurre la possibile influenza dei microbi sulla salute umana, attribuendo la maggiore longevità delle popolazioni rurali bulgare al consumo regolare di latticini fermentati che contengono Lattobacilli. Egli considerò i Lattobacilli dei probiotici e descrisse i probiotici come dei microbi intestinali che dipendono dal cibo consumato, quindi suscettibili di modifiche compositive.

La comunità scientifica conobbe per la prima volta il termine “Probiotico” nel 1953, quando lo scienziato tedesco Werner Kollath chiamò probiotici i principi attivi necessari per uno sviluppo sano della vita. Nel 1989 Fuller fornì una definizione più specifica di probiotici come organismi vivi che apportano benefici all’animale ospite promuovendo l’equilibrio microbico intestinale.




Dagli anni ’50 agli anni ’80, la ricerca sui probiotici si è concentrata sull’identificazione dei vari ceppi di probiotici e sulla composizione del meccanismo d’azione sottostante. Negli anni 2000 sono iniziati ad emergere studi clinici che utilizzavano probiotici sugli esseri umani. Nel corso degli anni il campo dei probiotici ha continuato ad espandersi enormemente e abbiamo assistito ad una diffusa commercializzazione di prodotti alimentari contenenti probiotici e prebiotici come integratori alimentari sotto forma di capsule, compresse, liquidi e in polvere.

Questa grande espansione ha portato anche ad uno sfruttamento e all’abuso del termine “probiotico”, tanto che nel 2013 l’Associazione Scientifica Internazionale per i Probiotici e i Prebiotici (ISAPP) ha convocato un gruppo di esperti per esaminare e discutere il campo, e la definizione di probiotici ampiamente adottata e pubblicata dall’ Organizzazione per l’Alimentazione e l’Agricoltura delle Nazioni Unite e dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità è stata rivisitata.

I probiotici vengono da quel momento definiti come “microrganismi vivi che, se somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio sulla salute dell’ospite, rafforzando l’equilibrio intestinale”.

Nel contesto della salute mentale, Dinan et al. nel 2013 introducono una terminologia probiotica più specifica nota come “psicobiotici”. Gli psicobiotici sono probiotici che esercitano un effetto benefico sui pazienti con disturbi mentali. Tuttavia, probiotico rimane il termine preferito a causa della mancanza di criteri specifici e di modalità di azione degli psicobiotici.

I probiotici agiscono ripristinando la disbiosi intestinale (si parla di disbiosi intestinale quando l’equilibrio del microbioma intestinale si altera) e invertendo gli effetti avversi associati alla salute dell’intestino, i quali sono stati identificati come i colpevoli dell’insorgenza di varie malattie.

Le proprietà antinfiammatorie, antipatogene e antimicrobiche dei probiotici esercitano effetti positivi in termini di ripristino e mantenimento dell’omeostasi intestinale, della risposta immunitaria e dell’equilibrio microbico. Ciò comporta dei benefici sia preventivi che curativi per la salute dell’ospite e contribuisce al rafforzamento della comunicazione bidirezionale dell’asse microbiota-intestino-cervello.

Per quanto riguarda la quantità necessaria di probiotici per conferire benefici alla salute, non c’è consenso su quale sia la quantità adeguata per ottenere benefici ottimali e specifici per la condizione di salute target dell’ospite. Tuttavia, è stato raccomandato un importo minimo di 109 unità formante colonia (colony formingunits – CFU) al giorno per apportare benefici sulla salute in generale. Nell’ambito dei sturbi mentali invece, le dosi di probiotici utilizzate sono comprese tra 109 e 1010 CFU, per una durata di 2 settimane negli studi animali e di 4 settimane negli studi clinici.

Sebbene la ricerca sui probiotici sia ancora nella sua fase iniziale, vari studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la modulazione del microbiota intestinale mediata dai probiotici ha effetti benefici sulla salute dell’uomo. Il microbiota intestinale è l’insieme di tutti i microorganismi (batteri, virus, eucarioti) che si trovano nell’intestino umano, ed il mantenimento di uno stato ottimale ed equilibrato del microbiota è fondamentale per il benessere dell’individuo.

È stato dimostrato che un’alterazione del microbiota intestinale può contribuire alla comparsa di numerose patologie neurali e psichiatriche, quali l’ansia, il disturbo bipolare, la schizofrenia ed il disturbo depressivo maggiore. Ad oggi la comunità scientifica sta esplorando il potenziale dei probiotici nella terapia di diversi disturbi mentali, tra cui appunto la depressione.



COSA SONO I DISTURBI MENTALI E COS’È DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE

I disturbi mentali o malattie mentali sono problemi di salute mentale clinicamente diagnosticabili con riferimento ai criteri delineati nei manuali diagnostici (il manuale attualmente più utilizzato è il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quinta edizione – DSM-5). A differenza di altre branche della medicina, il campo della psichiatria deve confrontarsi con ambiguità ed eterogeneità cliniche conseguenti al fatto che non esistono cause e meccanismi patogeni comuni e stabili da identificare per la comparsa dei disturbi mentali.

I quadri clinici ed i sintomi riconoscibili dei disturbi mentali sono esemplificati nei manuali diagnostici, i quali sono periodicamente soggetti a revisione e modifiche. I disturbi mentali coinvolgono l’umore, la cognizione, la percezione e gli aspetti comportamentali; tuttavia, non è possibile localizzare la regione cerebrale coinvolta e misurare clinicamente i fattori eziologici diretti che contribuiscono allo sviluppo di un disturbo mentale.

I disturbi mentali sono piuttosto una costellazione di sintomi, spesso auto-riferiti, che richiedono l’esperienza clinica di uno psichiatra o di uno psicoterapeuta per arrivare ad una diagnosi.

L’idea che i disturbi mentali siano semplicemente contenuti nella testa sta gradualmente lasciando strada ad un nuovo paradigma psico-fisiologico, quindi anche all’applicazione del concetto asse microbiota-intestino-cervello.

Il disturbo depressivo maggiore (MDD)è clinicamente diagnosticabile quando un individuo manifesta umore depresso e/o anedonia per un periodo di almeno 2 settimane, insieme ad almeno altri 5 tra i sintomi delineati dal DSM-5, quali alterazione del sonno, cambi dell’appetito o del peso, bassa autostima, eccessivi sensi di colpa e autosvalutazione, difficoltà di concentrazione, stanchezza, pensieri di morte e pensieri suicidari.

Il MDD è uno dei disturbi più comuni, basti pensare che attualmente ci sono più di 350 milioni di persone depresse in tutto il mondo.

Il disturbo è maggiormente diffuso tra le donne, con un rapporto donne-uomini di 2:1.

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) entro il 2030 la depressione potrebbe diventare la seconda principale causa di disabilità a livello globale, superando l’attuale quarta posizione.

È stato osservato che il profilo del microbioma intestinale dei pazienti depressi differisce marcatamente da quello dei controlli sani, indicando la presenza di una significativa disbiosi intestinale nei primi.

Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore si registra una notevole diminuzione di Bifidobatteri, Lattobacilli, Faecalibacteriume Ruminococco, al contempo si osserva un aumento di Prevotella, Clostridium, Klebsiella, Streptococcoe Oscillibacter.

Questi risultati hanno stimolato un ulteriore interesse ed esplorazione della possibile eziopatologia della depressione dal punto di vista del microbioma intestinale e dell’asse microbiota-intestino-cervello (ovvero la via di comunicazione tra cervello e intestino-microbiota).



IL POTENZIALE DEI PROBIOTICI NEL TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE

Per esplorare il ruolo ed il potenziale dei probiotici nella terapia depressiva è importante comprendere i meccanismi bersaglio su cui i probiotici esercitano il loro effetto benefico e mettere in relazione questi meccanismi bersaglio con le possibili eziopatologie della depressione.

I meccanismi in questione sono l’infiammazione, i neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, noradrenalina, acido gamma-amminobutirrico), l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e i meccanismi epigenetici. Vediamoli nel dettaglio:

1. INFIAMMAZIONE

L’infiammazione che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC) attraverso l’attivazione immunitaria è uno dei meccanismi patogeni implicati nella comparsa della depressione. Le citochine pro infiammatorie causano la neuroinfiammazione, interrompendo così i meccanismi di regolazione e segnalazione del cervello e andando quindi a intaccare aspetti comportamentali ed emotivi del soggetto. A livello molecolare ciò che fanno le citochine per indurre gli effetti depressivi è attivare un certo enzima (indolammina 2,3-diossigenasi – IDO), il quale facilita la degradazione metabolica del triptofano in chinurenina, e livelli elevati di chinurenina sono stati correlati positivamente con la gravità dei sintomi depressivi.

Una permeabilità intestinale compromessa, spesso associata alla depressione, potrebbe essere uno dei fattori che contribuiscono ad innalzare i livelli di citochine proinfiammatorie.

I probiotici mediano i loro effetti antinfiammatori attraverso la modulazione delle citochine proinfiammatorie, la regolazione dell’attività dell’enzima IDO e il ripristino della permeabilità intestinale.

Riassumendo, gli effetti antinfiammatori dei probiotici sono stati dimostrati attraverso l’osservazione diretta della ridotta concentrazione plasmatica di citochine proinfiammatorie, o indirettamente attraverso la soppressione della via della chinurenina e il ripristino della permeabilità intestinale, i quali sono stati correlati all’eziopatologia della depressione.

2. NEUROTRASMETTITORI (serotonina, dopamina, noradrenalina, acido gamma-amminobutirrico):

È stato dimostrato che la somministrazione di probiotici ripristina ed eleva i livelli impoveriti di alcuni neurotrasmettitori di interesse, vale a dire la serotonina (5-HT), la dopamina (DA), la noradrenalina (NE) e l’acido gamma-amminobutirrico (GABA), i quali sono implicati nella comparsa della depressione. Questo particolare attributo dei probiotici è stato paragonato al meccanismo con cui agiscono alcuni antidepressivi, con efficacia comparabile.

I probiotici dei Lattobacilli e dei Bifidobatteri sono i più importanti potenziatori dei neurotrasmettitori con effetto antidepressivo.

La serotonina (5-HT) e il fattore neurotrofico (BDNF) si regolano a vicenda: la serotonina stimola l’espressione del BDNF, mentre il BDNF promuove la neurogenesi e la sopravvivenza della serotonina. La compromissione del meccanismo di segnalazione 5-HT-BDNF è stata implicata nella fisiopatologia della depressione. Diversi studi con roditori hanno dimostrato che la somministrazione di Lattobacilli comportava un aumento dei livelli di 5-HT, con risultati paragonabili a quelli prodotti da un antidepressivo della classe degli SSRI (ovvero inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina).

Inoltre è stato scoperto che il probiotico L. plantarum media l’effetto antidepressivo aumentando i livelli di dopamina. Esso inibisce le monoaminossidasi-A e di conseguenza riduce la degradazione della DA e normalizza anche l’attivazione dell’asse HPA.

Per quanto riguarda il GABA, i Bifidobatteri sono stati accertati come i batteri di origine intestinale produttori di GABA più efficienti. In uno studio, la somministrazione di probiotici per i Bifidobatteri ha migliorato il comportamento depressivo dei soggetti, con efficacia paragonabile agli antidepressivi.

3. ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE (HPA)

Lo stress è uno dei principali fattori di rischio nello sviluppo del MDD. L’esposizione cronica allo stress ha conseguenze sulla composizione microbica intestinale e sull’asse HPA.

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) viene attivato quando si verificano eventi stressanti, in quei casi il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo rilascia l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), la quale segnala all’ipofisi anteriore di secernere l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) nel flusso sanguigno. L’ ACTH viaggia verso le ghiandole surrenali, dove stimola la secrezione di cortisolo. Il cortisolo, assieme ai prodotti finali del sistema nervoso simpatico, ovvero l’adrenalina e la norepinefrina, prepara il corpo alla risposta di “lotta o fuga” di fronte ad uno stimolo classificato come stressante. Una moderata attivazione di questo asse in situazioni stressanti è sana, normale e vantaggiosa, ma nel momento in cui l’attivazione è eccessiva diventa dannosa per l’organismo.

I probiotici hanno un ruolo nell’attenuazione dell’eccessiva attivazione dell’asse HPA, associata alla depressione. Diversi studi su roditori hanno dimostrato che, in quei topi che presentavano un’eccessiva attivazione dell’asse HPA e dei cambiamenti nella struttura del microbiota intestinale, trattamenti con probiotici di Bifidobatteri moderavano questi cambiamenti.

Inoltre la disbiosi intestinale indotta dallo stress aggrava l’infiammazione e la permeabilità intestinale, stimolando il rilascio di citochine proinfiammatorie che attivano ulteriormente l’asse HPA. Questo circolo vizioso di infiammazione e attivazione dell’asse HPA, che coinvolge il MGBA, è prolungato dalla persistente presenza di stressor. Una risposta esagerata dell’asse HPA e un aumento delle risposte infiammatorie sono state strettamente associate all’eziologia biologica della depressione.

4. MECCANISMO EPIGENETICO

L’epigenetica è lo studio di tutte quelle modificazioni ereditabili dell’espressione genica (non nella sequenza di DNA), che non sono innate bensì causate da fattori ambientali nel corso della vita.

Non esistono studi attuali che abbiano esplorato esclusivamente il meccanismo epigenetico dei probiotici nella depressione; tuttavia, è stato dimostrato che la somministrazione di butirrato, prodotto dai probiotici, promuove l’espressione del fattore neurotrofico (BDNF) e l’inibizione dell’istone deacetilasi (HDAC), comportando così effetti antidepressivi e una riduzione dell’infiammazione intestinale.

OSSERVAZIONI E CONCLUSIONI

Sebbene i probiotici sembrino essere un intervento promettente nella depressione, ad oggi gli studi clinici sull’effetto dei probiotici nel trattamento della depressione e di altre patologie sono ancora limitati, inoltre emergono alcune discrepanze quando i risultati ottenuti sugli animali vengono testati su modelli umani. La riproducibilità dei risultati preclinici negli studi clinici rimane una lacuna che deve essere ancora colmata e ciò potrebbe essere dovuto alla natura complessa ed eterogenea dei disturbi mentali, i quali sono correlati a modelli microbici diversi e altamente individualizzati nella popolazione umana.

Nonostante ciò gli studi preclinici e clinici disponibili hanno prodotto un background sostanziale per giustificare un’ ulteriore espansione della ricerca sui probiotici. È innegabile che questo campo di ricerca sia degno di attenzione scientifica e che possa portare a dei risultati rivoluzionari nell’ambito della salute mentale e fisica dell’essere umano.

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